مگس سرکه و کشف راز و رمز دیابت در انسان

10 اوت 2014- برای اولین بار دانشمندان با بررسی مگس سرکه توانستند جهش هایی را که با ابتلا به دیابت مرتبط است و تولید و ترشح هورمون انسولین را تحت تأثیر قرار می دهد، شناسایی کنند. این پیشرفت مرهون تکنیک جدیدی است که بوسیله ی محققین دانشکده ی پزشکی دانشگاه استانفورد  ابداع گردید. دانشمندان با این روش جدید توانستند مقدار انسولین موجود در حشرات را با حساسیت و قابلیت تکرار مجدد، اندازه گیری کنند.

تا بحال تحقیقات دانشمندان در زمینه ی تأثیر جهش های خاص بر انسولین با تکیه بر روشهای مهندسی ژنتیک در موشهاوسایر پستانداران با روشهای بسیار پرزحمت ، طولانی و پرهزینه انجام می شد.

در مقابل، مگس های سرکه که عمری کوتاه  دارند در مدت تنها چند روز تا چند هفته در فلاسک های کوچک بروی میز آزمایشگاه قابل تکثیر و پرورش هستند.

به گفته ی دکتر Seung Kimتکنیک  جدید دکتر پارک یک موفقیت واقعی است زیرا تا بحال محققین تنها در پستانداران  خاصی قادر به اندازه گیری انسولین با این درجه از حساسیت بودند.

نتایج این تحقیق درمجله ی  PLOS Geneticsمنتشر گردید.

قدرت  یک سیستم  مدل کوچک

انسولین یک مولکول قدیمی است که تقریباً تمام حیوانات از آن برای تنظیم متابولیسم، رشد  وتکامل بدن خود استفاده می کنند. بیماری دیابت زمانی درانسان اتفاق می افتد که سلولهای سازنده ی انسولین در پانکراس قادر به تولید این هورمون نباشد یا هنگامیکه سایر سلولهای بدن نسبت  به آن مقاوم شوند.

درسال 2002، دکتر Kimوهمکارانش در دانشگاه استانفورد متوجه شدند هنگامیکه سلولهای تولید کننده ی انسولین در مگس های سرکه تخریب می شوند به بیماری مشابه ی بیماری دیابت در انسان مبتلا می گردند. به گفته پرفسور Thummelاز دانشگاه یوتا: مطالعات بروی دیابت درمگس های سرکه حوزه ی نسبتاً جدیدی از تحقیقات را بوجود آورده است.

دکتر Tummelاز مگس های سرکه برای مطالعات  متابولیسم انرژی و اختلالات متابولیکی استفاده کرد. او می گوید: نیازی به گفتن نسیت که این مگس های سرکه به چه اندازه کوچک هستند و تنها مقادیر بسیار اندکی خون از بدن این حشرات می توان  استخراج کرد، عدم توانایی ما در اندازه گیری مقدار انسولین موجود در جریان  خون این حشرات اشکال عمده در زمینه ی استفاده از آن برای مطالعه ی دیابت بود. تکنیکی که گروه دکتر Kimابداع نمودند  به محققان  اجازه داد که بسرعت اثرات  عوامل خطر ابتلا به دیابت را در این حشرات مطالعه کنند، بدین ترتیب مگس های سرکه به عنوان  یک ابزار موثر برای مطالعات  دیابت  بکار گرفته شد.

دراین تکنیک جدید که توسط پرفسورparkابداع شده است از یک برچسب شیمیایی برای نشانه گذاری پپتید شبه انسولینی که Ilp2نام دارد و کار انسولین را در بدن مگس سرکه  انجام می دهد، استفاده  می شود. این برچسب شیمیایی به دانشمندان اجازه می دهد با استفاده از یک روش  مبتنی بر آنتی بادی غلظت انسولین را در خون این حشرات و سلولهای  آن در حد پیکومولار اندازه گیری کنند،  پیکومول غلظتی است که برای اندازه گیری  غلظت انسولین در انسان بکار می رود. با استفاده از این تکنیک محققین  توانستند بسرعت جهشی که با دیابت نوع  2 در انسان مرتبط است را شناسایی کنند.

درک اثر هر یک  از جهش ها

تجزیه ی اثر هر جهش بر مسیر تولید، ترشح و پاسخ بدن به انسولین برای درک  این بیماری و ابداع روشهای درمانی جدید  ضروری است. پرفسور پارک می گوید: من از نحوه ی کارکرد  بسیار صحیح و دقیق این روش برای شناسایی اثر یک جهش خاص شگفت زده شدم. به نظر می رسد بسیاری از این ژنهای مطالعه شده در انسان ومگس سرکه  بطور مشابهی  تولید و ترشح  انسولین را  کنترل می کنند. تلاش های قبلی برای اتصال یک مولکول شیمیایی به پپتید Ilp2با موانعی روبرو بود زیرا  این پروتئین دچار یکسری تغییرات پیچیده شده و فرآیندهای تاخوردگی مختلفی را طی می کند  تا به شکل فعال خود تبدیل شود. اتصال یک مولکول شیمیایی این فرآیندها را دچاراختلال کرده و سبب تولید این پپتید بصورت نامناسب یا غیر فعال شدن آن می گردد در نتیجه محققان قادر به بررسی بسیاری از مسیرهای متابولیکی که این مولکول  درآن شرکت دارد،  نبودند.

پرفسور parkمتوجه شد که بیان بیش از حد فرم فعال پروتئین Ilp2کشنده است ، سپس برچسبهای شیمیایی مختلفی را به طور تصادفی در طول  این مولکول  قرار داد تا یک پانل از مولکولهای برچسب گذاری شده را در مکانهای مختلف ایجاد کند. در مرحله ی بعد هر یک از آنها را بطور جداگانه بررسی کرد. او به دنبال برچسبهایی می گشت که با اتصال به پروتئین Ilp2مانع از فعالیت آن نشوند بطوریکه هنوز بیان بیش از حد پروتئین Ilp2سبب مرگ مگس های سرکه گردد. در نهایت او دو مکان ایده آل را بروی پپتید Ilp2یافت. سپس با استفاده از آنتی بادیهایی که بتواند این برچسب ها  را شناسایی کنند توانست مقدار Ilp2را با روشی مبتنی بر آنتی بادی اندازه گیری نماید.

دکتر Kimمی گوید: زمانیکه شما بدانید  چه تغییرات  یا چه تگ هایی بروی بیان این پروتئین  یا فعالیت آن تأثیری نمی گذارد شما می توانید با قدرت  بیشتری  به  تفسیرآزمایش های خود بپردازید، بدین ترتیب می توانید خط مونتاژ انسولین  را از نقطه ی شروع نسخه برداری RNAاز روی ژن تا تولید پروتئین، ذخیره وترشح نهایی آن در پاسخ به پیام های متابولیک ردیابی کنید. این کشف سبب شد ما بتوانیم مکانیسم کنترل هر یک از این مراحل را با جزئیات بررسی کنیم.

 درمگس سرکه، Ilp2بوسیله ی نورونهای تخصصی درمغز تولید وترشح می شوند.این باعث می شود مقایسه ی مقدار Ilp2درگردش خون با مقدار Ilp2بالغ اما ترشح نشده ی آن به آسانی  انجام پذیر گردد یعنی به سادگی مقدار Ilp2دربدن حشرات با مقدار آن درمغز قابل مقایسه خواهد بود.

پرفسور  parkمتوجه شد مقدار Ilp2ترشح شده از 0.1درصد تا حدود 0.35درصد از کل این پروتئین  درطی 3 روز اول حیات مگس سرکه افزایش می یابد.

علاوه بر این، مانند انسان، غلظت های Ilp2در جریان خون در مگس های سرکه در حالت ناشتا نسبتا پایین است اما پس از خوردن غذا به اوج خود رسیده و سپس کاهش می یابد. او نهایتا نشان داد که در مگس های سرکه تنها یک نسخه ی کاری از ژن گیرنده انسولین (در انسان به طور طبیعی دو نسخه) ، ترشح انسولین را برای جبران کمبود آن افزایش می دهند- حالتی که منعکس کننده ی ابتلا به مقاومت به انسولین در انسان و موش است.

پرفسورpark  و همکارانش سپس توجه شان را به جهش هایی که با دیابت نوع 2 در سراسر ژنوم در مطالعات انسانی مرتبط بود، معطوف کردند. در مطالعات انسانی توضیحی درباره ی چگونگی تاثیر یک جهش خاص بروی ایجاد یک بیماری ارائه نشده بود. نتایج این مطالعات تنها نشان می داد افراد واجد این جهش ها دارای احتمال بیشتری برای ابتلا به این بیماری در مقایسه با افراد بدون این جهش ها هستند. صدها ژن مستعد کننده برای بیماری دیابت نوع1 با این مطالعات شناسایی شدند.

محققین دریافتند که مسدود نمودن بیان یک نسخه از پروتئینی که مشابه با پروتئین انسانی GLIS3  می باشد در مگس سرکه تولید Ilp2را تحت تأثیر قرار می دهد. پروتئین GLIS3  تولید انسولین را در پستانداران تحت تأثیر قرار می دهد و با دیابت نوع 1 و2 در انسان در ارتباط است.

یک جهش دیگر در پروتئینی بنام  BCL11A  اتفاق می افتد که با ابتلا به بیماری دیابت در انسان مرتبط است اما مکانیزم عمل آن هنوز نامشخص مانده بود. دکتر PARK  و همکارانش دریافتند که مسدود نمودن بیان BCL11A  در مگس سرکه بروی توانایی تولید Ilp2در مگس تأثیری نمی گذارد اما موجب ترشح غیرطبیعی و بیش از حد Ilp2 به جریان خون مگس می شود.

محققان تاکید می کنند که این یافته ها تنها نوک یک کوه یخ است بسیاری از جهش ها می توانند به تنهایی یا در ترکیب با سایر جهش ها در شرایط تجربی بی شماری مطالعه شوند. با توجه به اینکه یک مگس سرکه به تنهایی چندین هزار تخم در طول عمر 40 روزه ی خود می گذارد و تخم ها تنها در مدت 10 روز به بلوغ می رسند دانشمندان قصد دارند از سیستم مگس سرکه برای تکمیل دانش خود در مطالعات بروی پستانداران و انسان استفاده کنند.

دکتر kim  می گوید: ما واقعاٌ در حال بهره گیری از یک قرن کار انجام شده توسط نسلهای مختلف دانشمندان هستیم، از لحاظ تاریخی مگس های سرکه به درک زیست شناسی تکاملی از طریق ژنها و سلولهای آن ها و تغییراتی که در طول زمان در آنها انجام می شود، کمک کردند. حال ما نشان دادیم که می توانیم با دقت فراوان مقدار هورمون انسولین را در این حشرات اندازه گیری کرده و از آن برای شناسایی اهداف جدیدی برای تحقیقات و درمان دیابت در انسان استفاده کنیم.

منبع:   www.medicalnewstoday.com/releases/280778.php